Біда нації — генетичні мутації

Спадкові хвороби переслідували людство упродовж усієї його історії. Через непередбачуваність і «безпричинність» вони викликали у людей містичний страх. Їх сприймали як прокляття чи покарання богів. Таємниця походження спадкових хвороб стала зрозумілою лише тоді, коли в процесі розвитку генетики були відкриті механізми спадковості. Перше припущення про те, що спадкові хвороби можуть спричинюватися певними генами, було зроблено в 1809 році англійським фізіологом Арчібальдом Гарольдом у книзі «Вроджені порушення обміну речовин». Сучасній медицині відомо понад шість тисяч спадкових хвороб, кількість яких постійно зростає з відкриттям нових захворювань, та генів, що їх зумовлюють. Про досвід проведення молекулярно–генетичних досліджень спадкових захворювань в Україні розповідає завідувачка відділом геноміки людини Інституту молекулярної біології і генетики НАН України, доктор біологічних наук, професор Людмила Лівшиць.

«Наявність мутантного гена може передаватися з покоління в покоління протягом сотень
і навіть тисяч років»

— Людмило Аврамівно, які хвороби можна назвати спадковими? Яким чином вони передаються з покоління в покоління?

— Потрібно розрізняти вроджені і спадкові захворювання. Вроджені дефекти формуються під час ембріонального розвитку, які можуть виникати під дією різних негативних чинників. А причиною спадкових захворювань є патології генетичного апарату людини. Але це не означає, що кожна людина, яка має в геномі мутантний ген, буде страждати на спадкову хворобу. Наприклад, при рецесивному типі успадкування захворювання людина сама може не захворіти, а лише бути безсимптомним носієм спадкової хвороби. І це носійство мутантного гена може передаватися з покоління в покоління протягом сотень і навіть тисяч років. Відбувається це до тих пір, доки людина, яка має мутантний ген, не візьме шлюб із таким самим носієм. Якщо обоє батьків мають мутацію в гені однієї і тієї ж хвороби із рецесивним типом успадкування, у них може народитися хвора дитина з імовірністю 25%. Проте часто помилково вважають, що якщо в роду спадкові хвороби не зустрічалися, імовірності народження хворої дитини немає.

— Які сім’ї здебільшого звертаються за допомогою до вашої лабораторії?

— Безпосередньо до нас вони не звертаються. В Україні є 32 державні установи, де можна отримати медико–генетичну консультацію. За клінічними проявами або ретроспективно лікарі встановлюють, що хвороба дитини є спадковою. І в такій родині існує ризик народження наступної дитини із цією патологією. Звичайно, народження такої дитини — велика трагедія для батьків. Спочатку люди перебувають у шоковому стані. Часом доводиться просто умовляти їх зважитися на другу дитину. Для того, щоб запобігти народженню другої хворої дитини, проводиться допологова діагностика, в тому числі молекулярно–генетична ДНК–діагностика. І в багатьох родинах, де вже були хворі діти, було проведено пренатальну ДНК–діагностику — батьки мали можливість, скориставшись її результатами, народити здорову другу чи навіть і третю дитину.

— Допологову діагностику потрібно проводити тільки для родин, в яких вже народилися хворі діти? Чи також для родин, у яких ще немає дітей?

— Люди, в яких ще немає дітей, можуть перевіритися на носійство мутантних генів. Такі дослідження проводяться за зразками крові. Якщо носійство встановлено в обох майбутніх батьків, після настання вагітності таким родинам пропонують пройти допологову ДНК–діагностику ще в першому триместрі вагітності. Молекулярно–генетична діагностика плоду здійснюється на матеріалі невеличкої частинки оболонки зародка або декількох мілілітрів амніотичної рідини, який акушери–гінекологи беруть для аналізу вже на 9—10 тижні ембріонального розвитку. У випадку, якщо плід успадкував хворобу, вагітність рекомендують перервати. На жаль, інформованість населення і навіть лікарів про можливість обстеження на носій­ство і про допологову діагностику є дуже низькою. Загалом наша лабораторія проводить щомісяця приблизно 30—40 тестувань. Це дуже мало, зважаючи на кількість новонароджених дітей, у яких виявляють спадкові хвороби.

«Спадкові захворювання описують практично кожного року»

— Кількість відомих для науки спадкових хвороб постійно зростає. Які нові спадкові захворювання відкрито?

— На сьогодні молекулярна медична генетика розвивається таким чином, що нові рідкісні спадкові захворювання описують практично кожного року. З іншого боку, є багато генетичних хвороб із відомими генами, що залучені в патогенез, які майже не діагностуються лікарями. У цьому може допомогти ДНК–діагностика. Одним із таких спадкових захворювань є гемахроматоз. При цій патології в організмі людини накопичується велика кількість заліза. Ця хвороба не є новою, бо про можливість такого накопичення знали досить давно. Але пов’язували це з родом занять (робота з залізом) або з підвищеним вмістом заліза у їжі. Насправді ж причиною захворювання є мутація гену, яка була відкрита у 1997 році. Залізо з кровотоком потрапляє в органи (печінку, підшлункову залозу, мозок, нирки), накопичується в них і призводить до порушення їх функцій. Відбувається розпад тканин цих органів, і розвиваються гепатит, цироз печінки, діабет, серцева недостатність тощо. Лікарі не знають, у чому причина цих хвороб. І лікують, отже, наслідки гемахроматозу, а не саму хворобу. Одним із дуже ефективних способів лікування гемахроматозу є середньовічний метод кровопускань. Якщо з дитячого чи молодого віку призначати кровопускання, стан хворого нормалізується. У жінок захворювання має легший перебіг, бо в організмі жінки через щомісячні крововтрати накопичується менше заліза, ніж в організмі чоловіка. Дослідники вважають, що гемахроматоз спричинюють мутації кельтського походження. В Англії, Франції, Норвегії, США, Канаді та інших західних країнах частота цих мутацій дуже висока (хворобу успадковують 4 з 1000 новонароджених дітей). За нашими дослідженнями, частота даної мутації в Україні складає 2,5%.

— Людмило Аврамівно, у чому проявляються найрозповсюдженіші саме в Україні спадкові хвороби?

— Насамперед слід зазначити, що спадкові хвороби поділяють на класичні моногенні, до них призводять мутації в одному–єдиному гені, та мультифакторіальні, або спадкові схильності. До розвитку останніх призводять мутації в декількох генах у збігу із впливом несприятливих факторів зовнішнього середовища. Найбільш поширеними спадковими схильностями в Україні, як і в більшості країн світу, є серцево–судинні захворювання — інфаркти та інсульти, астма, генетично обумовлене чоловіче та жіноче безпліддя. Дослідження генетичної компоненти цих захворювань тільки розпочинається, і в нашому відділі теж проводяться такі дослідження.

Моногенні захворювання досліджені значно краще. Для більшості з них встановлено відповідальний ген та виявлено мутації, характерні для певної країни. Проте їх частота значно нижча за частоту мультифакторіальних патологій.

Деякі поширені в Україні спадкові моногенні хвороби­ передаються через статеві хромосоми. Наприклад, через Х–хромосому передається гемофілія А. Гемофілія А була розповсюджена в багатьох королівських родинах Європи. Носіями мутації в цьому гені були представники династії Габсбургів, королева Великобританії Вікторія. На гемофілію страждав царевич Олексій, єдиний син російського царя Миколи ІІ. В Україні це захворювання зустрічається в 1 з 6500 новонароджених хлопчиків.

Досить часто серед українців зустрічаються мутації, що спричинюють зчеплену з Х–хромосомою вроджену розумову відсталість. Після хвороби Дауна найбільш розповсюдженою формою розумової відсталості є синдром Мартіна–Бела або ламкої Х–хромосоми (1:1500 серед чоловіків і 1:2500 серед жінок). Це захворювання, як і більшість спадкових хвороб, проявляється в перші роки після народження дитини.

Одним із наслідків мутацій на статевих хромосомах може бути чоловіче безпліддя. На Y–хромосомі чоловіка може відбутись мутація в статевих клітинах, і якщо такий мутантний сперматозоїд запліднить яйце­клітину — народиться син, який буде мати цю мутацію із дефектом розвитку статевих клітин. Це проявляється в тому, що статеві клітини продукуються в невеликій кількості і не є життєздатними або не продукуються зовсім, тобто розвивається генетично обумовлене чоловіче безпліддя. При такому захворюванні чоловіку пропонують спеціальний новітній метод запліднення «в пробірці». Якщо в результаті такого запліднення народиться син — він теж буде безплідним. Але чоловіки нічого не знають про цю хворобу і марно намагаються лікуватись упродовж багатьох років, а після проведення запліднення не проходять дородову ДНК–діагностику даної патології.

Практично невідомим широкому загалу, а проте найбільш поширеним серед європейців (1 на 2200) моногенним спадковим захворюванням із рецесивним типом успадкування є муковісцидоз. Хвора дитина має важке ураження легень або шлунково–кишкового тракту. Може бути уражена одна система органів або дві водночас. Як правило, хворі діти помирають у ранньому віці, і це є страшною трагедією, бо розумово ці діти цілком повноцінні. У західних країнах, особливо в США, на боротьбу з муковісцидозом спрямовуються величезні кошти. Для хворих дітей розробляють спеціальні ліки. Але навіть за умови здійснення підтримуючої терапії вони, здебільшого, можуть дожити лише до 18 років.

Чи не єдиною спадковою хворобою, яку, за умови вчасної діагностики, все ж таки можна ефективно лікувати, є фенілкетонурія. Через порушення обміну незамінної амінокислоти — фенілаланіну — в дитини розвивається розумова відсталість. Але якщо хворобу діагностувати одразу після народження, дитині можна призначити спеціальну дієту, яку потрібно проводити протягом багатьох років, і тоді дитина буде нормально розвиватися і буде розумово повноцінною.

— Спектр застосування методів молекулярної генетики не обмежується лише діагностикою спадкових хвороб. У яких ще напрямах працює ваша лабораторія?

— Одним із напрямів нашої діяльності є проведення молекулярно–генетичних досліджень із вивчення генетичного різноманіття української популяції, тобто вивчення нашого генофонду. У нашому відділі такі дослідження проводяться вже більше 15 років. Створено та зберігається банк зразків ДНК представників різних регіонів України.

Мутації можуть бути корисними

— Людмило Аврамівно, відомо, що мутації деяких генів можуть бути корисними і спричинити несприйнятність до певних хвороб. Які це мутації?

— Корисних мутацій відомо досить багато. Американські вчені відкрили навіть ген, при ушкодженні якого є несприйнятливість до ВІЛ–інфекції. За даними, отриманими в нашому відділі, два відсотки населення України — завдяки присутності в них двох копій цього мутантного гена — ніколи не захворіють на СНІД. Ще 10 відсотків, які є носіями лише однієї копії, можуть захворіти, але перебіг хвороби матиме у них значно легші форми.